Гиндарина гидрохлорид
Гиндарина гидрохлорид (т. пл. не ниже 250°, [a]d не ниже +240°, в этаноле) — белый кристаллический порошок со слабым зеленоватым оттенком. Нерастворим в этиловом и петролейном эфирах, трудно растворим а спиртах, бензоле, ацетоне, легче — в воде и хлороформе.
Гиндарина гидрохлорид применяют при различных функциональных расстройствах центральной нервной системы с явлениями повышенного возбуждения: неврастениях, навязчивом двигательном неврозе и других состояниях навязчивости, пресенильном психозе, эпилептическом психозе, хроническом алкоголизме и наркомании в стадии денаркотизации, травматической энцефалопатии, упорной бессоннице невротической природы.
Форма выпуска — таблетки с покрытием по 0,05 г.
Средний насыпной вес 0,627 г/см3.
Сырьем для препарата гиндарин служат 2—3-летние клубни стефании гладкой (Stephania glabra Miers.) сем. Луносемянковых — Menispermaceae. Распространено это растение в тропических и субтропических горных областях Индии, Китая, Бирмы, Вьетнама на высоте 1800—2100 м. В настоящее время растение в нашей стране освоено в промышленной культуре.
Измельчение растительного сырья и экстракция алкалоидов. Сухие клубни стефании гладкой измельчают на мельнице типа «диаф» до размера частиц 1—2 мм. В экстрактор с рубашкой для обогрева или охлаждения, с ложным дном, заправленным серошинельным сукном, нижним спуском, мешалкой, делающей 60 об/мин, верхним загрузочным и боковым выгрузочным люками, холодильником, загружают измельченные клубни стефании, добавляют 10% водный раствор аммиака, сырье с аммиаком перемешивают мешалкой в течение 15 мин, после чего в экстрактор из сборника с помощью азота подают 5-е ксилольное извлечение от предыдущей загрузки. Экстракцию ведут при комнатной температуре в течение 4 ч, каждый час включают мешалку на 20 мин. По прошествии времени ксилольное извлечение сдавливают при помощи азота в сборник через друк-фильтр, заправленный бязевым фильтром. На вторую и последующие экстракции подают чистый ксилол. Всего проводят 5 экстракций. Первые 4 ксилольных экстракта передают на следующую стадию технологического процесса.
Экстракция алкалоидов из ксилольных извлечений 10% водным раствором серной кислоты. Каждое ксилольное извлечение обрабатывают отдельно, 1-е ксилольное извлечение с помощью азота подают и реактор с мешалкой, нижним спуском и смотровым стеклом для разделения слоев. В него подают 10% водный раствор серной кислоты (примерно 500—550 мл на 1 кг сырья), включают мешалку на 10 мин, после чего 10 мин дают на разделение слоев. Нижний воднокислый раствор алкалоидов сливают в эмалированный бачок. Подобным образом проводят еще три экстракции алкалоидов такими же объемами кислоты.
1-й и 2-й водиокислые растворы алкалоидов объединяют и передают на следующую стадию технологического процесса, а III и IV кислотные извлечения используют для обработки второго ксилольного извлечения. II ксилольное извлечение также обрабатывают 4 раза 10% водным раствором серной кислоты в тех же объемах, что и первое ксилольное извлечение, причем на 1-ю экстракцию берут III кислотное извлечение от обработки первого ксилольного извлечения, на 2-ю экстракцию — IV кислотное извлечение, на 3-ю же и 4-ю экстракции берут свежую кислоту. Точно таким образом поступают при обработке III и IV ксилольных извлечений.
Получение технического основания. Сернокислотные извлечения загружают в реактор с пропеллерной мешалкой, делающей 120 об/мин, и при непрерывном перемешивании ведут подщелачивание 10% водным раствором аммиака, который подают медленно тонкой струей в течение 30—40 мин до pH 5 (контроль по универсальному индикатору). Затем из мерника приливают хлороформ (примерно 1/10 от водного раствора) и ведут перемешивание в течение 15 мин, затем содержимое реактора оставляют в покое на 10 мин для разделения слоев. Хлороформное извлечение сливают в бутыли. Всего проводят 4 экстракции хлороформом (все время проверяют и поддерживают среду водного раствора на уровне pH 5). Хлороформные извлечения объединяют в аппарате с мешалкой, где их промывают дважды водопроводной водой, беря каждый раз примерно 1/8 от объема хлороформного извлечения. Промытое хлороформное извлечение упаривают в вакуум-циркуляционном аппарате при остаточном давлении 100—150 мм рт. ст. и обогреве калорифера аппарата водой (температура 60°) до небольшого объема.
Кубовый остаток сливают в круглодонную колбу и доупарку досуха ведут на лабораторном ротационном испарителе при тех же параметрам. Содержимое колбы высушивают до удаления следов хлороформа.
После высушивания получают сухой остаток технического основания, содержащего 63% основного вещества. Выход от начала процесса 79,2%.
Получение технического гиндарина гидрохлорида. К сухому остатку технического основания, находящемуся в круглодонной колбе, приливают двойной объем метанола и с обратным холодильником нагревают на водяной бане при 50—60° в течение 20 мин, время от времени растирая комочки cухого осадка стеклянной палочкой (осадок целиком не растворяется).
К нагретой суспензии постепенно при перемешивании добавляют 5% водный раствор соляной кислоты до слабо кислой реакции на конго. Колбу с раствором на 2 ч помещают в холодильник (—8—10°).
Выделившийся осадок отфильтровывают на стеклянном фильтре с пористой пластинкой № 2, отжимают и промывают дважды небольшими порциями охлажденного 5% водного раствора соляной кислоты, хорошо отжимают на фильтре, разрыхляют и размещают в чашке Петри тонким слоем и высушивают на воздухе.
Выход от начала процесса 70,70%.
Получение конечного продукта. Технический гиндарина гидрохлорид загружают в круглодонную колбу, заливают 4-кратный объем смеси ацетон — метанол (1:1), колбу закрывают обратным холодильником, содержимое доводят до кипения на водяной бане, затем охлаждают до комнатной температуры и выдерживают в холодильнике (—8—10°) в течение 6 ч.
По прошествии времени осадок отфильтровывают на стеклянном фильтре с пористой пластинкой 2. Осадок промывают охлажденной смесью растворителей, хорошо отжимают и высушивают на воздухе. Высохший гиндарина гидрохлорид загружают в круглодонную колбу, в нее же заливают 8-кратный объем метанола. Колбу закрывают обратным холодильником и помещают на водяную баню при температуре воды 80°, содержимое колбы нагревают до полного растворения осадка. Раствор в горячем состоянии быстро фильтруют через бумажный фильтр, охлаждают до комнатной температуры, затем помещают в холодильник на 3 ч. Выпавший кристаллический конечный продукт отфильтровывают на стеклянном фильтре с пористой пластинкой 2, осадок хорошо отжимают и 2—3 раза промывают охлажденным метанолом, затем отжимают и сушат в вакуум-сушильном шкафу при температуре 60° в течение 4 ч при остаточном давлении 50—100 мм рт. ст. Получают конечный продукт с содержанием 99,4% основного вещества. Выход от начала процесса 55,4%.