Цитизин

Цитизин представляет собой белый или слегка желтоватый кри­сталлический порошок. Легко растворим в воде, спирте, хлороформе и ацетоне, трудно — в бензоле и эфире. Т. пл. 154—157°; [а]d — от —120 до —123° (2% водный раствор). Содержание цитизина в конечном про­дукте должно быть не менее 99%.

Цитизин применяется в качестве сильного средства, рефлекторно возбуждающего дыхательный центр и повышающего кровяное давле­ние в случаях остановки дыхания при операциях, травмах, асфиксии новорожденных, а также для усиления дыхания и сердечной деятельно­сти при интоксикациях и различных инфекционных заболеваниях. По силе и широте терапевтического действия превосходит лобелин. Побоч­ного эффекта не дает.

Сырьем для производства цитизина являются семена термопсиса ланцетного (Thermopsis lanceolata) семейства Бобовых — Leguminosae; которые содержат 2—3% алкалоидов, представленных, главным обра­зом, цитизином.

В медицинской практике применяется стерильный 0,15% водный раствор в ампулах — цититон.

Хранится по списку А.

Измельчение сырья и экстракция алкалоидов. Сырье — семена тер­мопсиса — измельчают на дисковой мельнице до размера частиц 1—2 мм. Молотое сырье загружают в диффузор, где его тщательно пере­мешивают с водным раствором аммиака. Перемешивание ведут до по­лучения равномерно смоченной массы.

Экстракцию алкалоидов из сырья ведут дихлорэтаном при комнат­ной температуре, на диффузионной батарее.

В головной диффузор загружают сырье и заливают дихлорэтано­вый экстрактом из предыдущего диффузора, для чего в диффузор, под­лежащий выгрузке (хвостовой), из мерника подают свежий дихлорэтан.

После часового настаивания дихлорэтановый экстракт из головного диффузора откачивают в мерник насыщенного дихлорэтана, подавая в хвостовой диффузор свежий дихлорэтан.

Вторую откачку дихлорэтанового экстракта проводят после 30-ми­нутного настаивания. Затем, сняв избыточное давление, отработанное сырье из диффузора выгружают. Содержание суммы алкалоидов в шро­те не должно превышать 0,1—0.17%.

Сульфатация. Дихлорэтановый экстракт от двух диффузоров из сборника насыщенного дихлорэтана загружают в сульфатор. К экстрак­ту добавляют 2-е сернокислое извлечение (10% серная кислота) от второй обработки дихлорэтанового экстракта предыдущей загрузки.

Массу перемешивают 30 мин, затем отстаивают в течение часа. Верхний слой должен быть кислым. Если реакция недостаточно кислая, то в сульфатор добавляют необходимое количество 50% серной кислоты и снова перемешивают.

Первый сульфат передают на следующую стадию технологического процесса.

Получение суммы оснований алкалоидов. Полученный сульфат для , удаления следов дихлорэтана продувают воздухом, затем переносят в аппарат, подогревают до температуры 40—42° и туда же при непрерыв­ном перемешивании медленно приливают 42% раствор едкого натра.

Полученный щелочной раствор переносят в реактор, подогревают до температуры 50—60° и приливают изопропиловый спирт. После полу­часового перемешивания и отстоя маточник сливают в сборник, а изо­пропиловый экстракт сливают в сборник насыщенного спирта.

Маточник из сборника вновь возвращают в реактор, и аналогично первой, проводят еще 8—10 экстракций.

Экстракцию спиртом ведут до исчезновения алкалоидов в маточ­нике (реакция с кремневольфрамовой кислотой). Объединенные спир­товые экстракты тщательно отделяют в делительной воронке от маточ­ника, сушат безводным сульфатом натрия и фильтруют.

Насыщенный экстракт упаривают в вакуум-выпарном аппарате до 1/10 первоначального объема при температуре 60—70°.

Затем массу упаривают досуха в ротационном вакуум-выпарном аппарате. Получают техническую сумму оснований.

Получение нитрата цитизина. Сумму оснований алкалоидов раст­воряют в 95° этиловом спирте, переносят в аппарат с рубашкой и ох­лаждают до 20—25°. Затем при перемешивании приливают 55% азотную кислоту до кислой реакции. При этом выпадает нитрат цитизина.

Содержимое аппарата охлаждают до 15—20°, затем выпавший в осадок нитрат цитизина отжимают на центрифуге, промывают спиртом и сушат при комнатной температуре в течение суток.

Получение основания цитизина. Нитрат цитизина растворяют при нагревании в воде. К нагретому раствору прибавляют гидросульфит натрия и активированный уголь, затем раствор фильтруют. К фильтра­ту, охлажденному до температуры 18—20° приливают 42% раствор едкого натра. Затем проводят 7 экстракций хлороформом до исчезнове­ния алкалоидов в маточнике. Хлороформный экстракт сушат безвод­ным сульфатом натрия и при перемешивании добавляют окись алюми­ния, активированный уголь и безводный углекислый калий.

Затем раствор фильтруют и упаривают до появления кристаллов.

Упаренную массу сушат без подогрева в вакуум-сушильном шкафу. Получают техническое основание цитизина, которое затем загружают в фарфоровую шаровую мельницу. Туда же приливают ацетоновый ма­точник, полученный от предыдущей загрузки. При работе мельницы в течение 1 —1,5 ч получают сметанообразную массу, затем цитизин от­фильтровывают, промывают ацетоновым маточником и сушат на воздухе.

В аппарат загружают ацетон и цитизин и нагревают. К раствору добавляют активированный уголь и углекислый калий и кипятят в те­чение 15—20 мин, затем фильтруют.

Осветленный фильтрат охлаждают без перемешивания до 3—5°.

Выпавший цитизин-основание фильтруют и вновь промывают аце­тоном.

Полученный фабрикат цитизина сушат на воздухе в течение 18 ч. Выход конечного продукта от загруженного сырья — семян термоп­сиса — составляет 32,6%.