Эрготамин тартрат

Эрготамин тартрат — виннокислая соль алкалоида эрготамина, выделяемого из рожков спорыньи эрготаминового штамма, который яв­ляется полупродуктом, используемым для производства таблеток беллатаминала, кофетамина и других препаратов.

Эрготамин тартрат — белый или белый со слегка сероватым или кремоватым оттенком кристаллический порошок без запаха. Разлага­ется на свету, неустойчив при температуре выше 10°С. Практически нерастворим в воде, этиловом и петролейном эфирах, в бензоле, мало растворим в 95% спирте. Удельное вращение эрготамина-основания (выделенного из тартрата) от — 150 до —160°. Содержание эрготамина тартрата в конечном продукте в пересчете па абсолютно сухое вещество должно быть не менее 97%. Хранится по списку А в защищенном от света месте при температуре не выше 10°С. Срок годности 6 месяцев.

Измельчение сырья. Воздушно-сухие рожки спорыньи измельчают на универсальной кормодробилке марки КДУ до размера частиц 1—2 мм. Более крупный помол резко снижает выход продукта.

Учитывая специфику алкалоидов спорыньи, их чувствительность к свету, кислороду и влажности воздуха, рекомендуется измельчать сырье непосредственно перед переработкой.

Экстракция алкалоидов из рожков спорыньи и получение техниче­ской суммы алкалоидов. Измельченное сырье загружают в смеситель, где его перемешивают в течение 5 мин с водным раствором аммиака. Затем сырье из смесителя с помощью вакуума перегружают в экстрак­тор с мешалкой, делающей 60 об/мин, ложным днищем, заправленным серошинельным сукном, верхним загрузочным и боковым выгрузочным люками и алкалоиды извлекают дихлорэтаном. Из дихлорэтанового экстракта алкалоиды исчерпывающе извлекают 1% водным раствором фосфорной кислоты.

Объединенные фосфорнокислые извлечения алкалоидов передавливают из сборника в реактор с мешалкой, делающей 60 об/мнн, нижним спуском и смотровым стеклом для разделения слоев, в раствор вносят определенное количество пищевой соли. Содержимое реактора переме­шивают до полного растворения соли, затем прибавляют хлороформ при работающей мешалке для растворения выпавшего осадка алкалоидов. Затем при работающей мешалке медленно добавляют водный раствор аммиака до pH 8—9 (по универсальному индикатору), и массу переме­шивают в течение 15 мин. 30 мин дается для отстаивания и разделения слоев. Нижний хлороформный слой сливают в сборник, и экстракцию алкалоидов хлороформом повторяют до полного истощения водно-ще­лочного маточника.

Хлороформные извлечения обезвоживают безводным сульфатом натрия, фильтруют через нутч-фильтр, осадок сульфата натрия на фильтре промывают сухим хлороформом. Промывной хлороформ при­соединяют к основному фильтрату, хлороформные извлечения упаривают в вакуум-циркуляционном аппарате при обогреве калорифера аппарата текучим паром и остаточном давлении 100—150 мм рт. ст. Упарку ведут примерно до 1/8 первоначального объема. Из хлороформ­ного кубового остатка алкалоиды осаждают путем медленного влива­ния при энергичном перемешивании в 7-кратный объем петролейного эфира. Алкалоиды выпадают в виде сероватого аморфного осадка. Для полноты осаждения бутыль со смесью растворителей и осадком алкалои­дов выдерживают 5 ч в холодильной камере при 5°С. По истечении времени осадок алкалоидов отфильтровывают на стеклянном фильтре с пористой пластинкой № 4.

Осадок на фильтре промывают охлажденным петролейным эфиром, тщательно отжимают и высушивают в вакуум — сушильном шкафу при температуре 30°С и остаточном давлении 50—100 мм рт. ст. в течение 6—8 ч. Осадок содержит 96% суммы алкалоидов, в том числе 67% эрготамина. Выход от начала процесса 73%.

Получение технического эрготамина-основания. Сухой осадок сум­мы алкалоидов растирают с равным по весу количеством окиси алюми­ния для хроматографии. Затем готовят колонку для хроматографии. На дно колонки с нижним спуском укладывают ровный уплотненный слой ваты, который присыпают слоем окиси алюминия 20—30 мм, после чего колонку заполняют бензолом. Затем в нее всыпают окись алюминия, растертую с суммой алкалоидов. Элюнрование проводят сначала бен­золом, в который переходят только алкалоиды эрготоксиновой группы. Первые порции бензольного элюата не окрашены и не содержат алка­лоидов, поэтому фракции элюата вновь возвращают на колонку. Элюи­рование бензолом проводят до тех пор, пока розовое кольцо, сопровож­дающее алкалоиды эрготоксиновой группы, не будет смыто бензолом.

После отделения алкалоидов эрготоксиновой группы приступают к элюированию эрготамина смесью растворителей:              бензол — хлоро­форм — метанол (40:20:1). Элюирование ведут до тех пор, пока не­сколько капель элюата, добавленные в петролейный эфир, не будут давать помутнения. Объединенный элюат упаривают до 1/14—1/17 части от первоначального объема элюата на вакуум-циркуляционном выпар­ном аппарате при тех же параметрах, что и при упарке хлороформных извлечений. Кубовый остаток сливают в бутыль, в которую добавляют хлороформ до растворения выделившихся кристаллов, и этот раствор медленно вливают при энергичном помешивании в семикратный объем петролейного эфира. Выпадает светло-серый осадок эрготамина-основания. Содержимое бутыли с осадком выдерживают 2 ч в холодильной камере, после чего осадок отфильтровывают на стеклянном фильтре с пористой пластинкой № 4, промывают смесью бензола с петролейным эфиром, хорошо отжимают и сушат в вакуум-эксикаторе над пятиокисью фосфора в течение 4—5 ч. Получают эрготамин-основание с содержанием эрготамина 85—90% (иногда в примеси эрготамин 5—10%).

Получение конечного продукта. Техническое основание эрготамина растирают в ступке и вносят небольшими порциями в колбу с подогре­тым до 45° метанолом. Как только осадок растворится, в колбу вносят древесный активированный уголь (осветляющий порошкообразный) в количестве 5% от веса, взятого в работу эрготамина-основания.

Содержимое колбы хорошо перемешивают и раствор фильтруют через двойной бумажный фильтр на воронке Бюхнера. К фильтрату до­бавляют при перемешивании определенный объем 5,2% раствора вин­ной кислоты. Через некоторое время начинает выделяться кристалличе­ский осадок эрготамина тартрата. Содержимое колбы перемешивают 15—20 мин, после чего содержание колбы выдерживают 1 ч при комнат­ной температуре и 1 ч в холодильнике. Осадок конечного продукта отфильтровывают на стеклянном фильтре с пористой пластинкой № 3, промывают охлажденным метанолом, хорошо отжимают и высушивают в вакуум-эксикаторе под пятиокисью фосфора в течение 5 ч. Конечный продукт отвечает всем требованиям фармакопейной статьи.

Выход на исходное сырье — 58%.