Очистка кристаллических веществ

Очистка кристаллических веществ заключается в следующем. Выделенный из раствора или отфильтрованный от реакци­онной массы кристаллический осадок, так называемый технический про­дукт, содержит в большинстве случаев примеси в количестве, превы­шающем допустимое Государственной фармакопеей. Поэтому на заклю­чительной стадии получения препаратов проводится очистка техниче­ского продукта с доведением содержания примесей до величины не бо­лее 0,5—1,1 %.

Процессы очистки фитохимических лекарственных средств и других лекарственных препаратов в большинстве случаев осуществляются с применением изогидрической кристаллизации, описанной в ряде моно­графии. Несмотря на высокие требования к чистоте препаратов и во­преки тому факту, что крупные кристаллы при оптимальном ведений процесса содержат меньше адсорбированных примесей из-за малой поверхности кристаллов, разработке получения крупных кристаллов уделялось недостаточное внимание.

Размер кристаллов зависит от соотношения скоростей образования зародышей и их последующего роста. Чрезмерно большая скорость об­разования зародышей приводит к получению мелкокристаллического продукта. При медленной кристаллизации (малая скорость образования зародышей) основная масса выделяющегося продукта кристаллизуется на первоначально образовавшихся или внесенных в раствор зародышах, что приводит к получению крупнокристаллического продукта. Опреде­ляющими факторами получения крупных кристаллов являются степень пересыщения раствора, скорость перемешивания, наличие примесей и температурные условия. Увеличение степени пересыщения повышает скорость образования зародышей и роста кристаллов, однако последнее от пересыщения зависит в меньшей степени. Для получения крупно­кристаллического продукта процесс кристаллизации рекомендуется вести при малом пересыщении, т. е. при медленном темпе охлаждения, хотя это может вызвать снижение производительности аппарата. Сле­дует также различать стадии процесса роста кристаллов. В начальный период появления зародышей степень пересыщения должна быть мень­шей, чем в дальнейшем. Рассматривая влияние степени пересыщения на размер кристаллов, необходимо учитывать то обстоятельство, что степень пересыщения при изогидрической кристаллизации зависит в основном от темпа охлаждения, и оба эти фактора неразрывно связаны. Увеличение скорости перемешивания способствует образованию одно­родных, но более мелких кристаллов. Это объясняется тем, что с увели­чением скорости перемешивания происходит образование большого чис­ла зародышей из-за инерционного их распределения во всем объеме аппарата. Вследствие ускорения диффузионного переноса к граням кристаллов увеличивается их рост, но этот процесс выражен слабее, чем рост числа зародышей. В ряде конструкций аппаратов перемешивание организовано таким образом, чтобы были обеспечены условия роста однородных и крупных кристаллов. В обычных реакционных аппаратах, используемых в качестве кристаллизаторов, скорость мешалки должна обеспечивать питание растущих кристаллов по объему аппарата без оседания кристаллов на дно, но и не должна быть настолько большой, чтобы вызвать истирание кристаллов. Оптимальным вариантом явля­ется переменная скорость перемешивания, величина которой изменяется в зависимости от стадии процесса. Как правило, это малая скорость мешалки в период образования кристаллов и постепенно возрастающая на стадии роста кристаллов для предотвращения захвата кристаллами маточного раствора. При густовязкой консистенции готовой суспензии кристаллов перемешивание в конечный период должно быть замедлено для предотвращения истирания кристаллов и затруднения из-за этого их отмывки.

Примеси, имеющиеся в растворе, оказывают большое влияние на чистоту, размер и форму кристаллов. В практике кристаллизации хими­ко-фармацевтических продуктов примеси в рабочих растворах являют­ся, как правило, неизоморфными, т. е. не входящими в кристаллическую решетку, и для очистки кристаллов от них применяют обычные методы: предварительную очистку исходных растворов, кристаллизацию. Слож­нее влияние растворимых примесей на форму кристаллов, их размер. Практически найдены специальные добавки, поверхностно-активные вещества, способствующие образованию крупнокристаллического про­дукта с определенной формой кристалла.

Теоретические разработки механизма влияния модификаторов на процесс кристаллизации отсутствуют, поэтому подбор модификаторов производится эмпирически.

Методы промышленной кристаллизации и конструкции аппаратов для кристаллизации освещены в технической литературе недостаточно полно даже для отраслей, связанных с производством многотоннажных химических продуктов. В химико-фармацевтической промышленности в качестве кристаллизаторов преимущественно используется емкостное оборудование—реакторы с вертикальной мешалкой и др. Из-за чрез­вычайно большого разнообразия условий кристаллизации лекарствен­ных соединений по масштабам производства, составов и свойств крис­таллизационных растворов и по другим причинам трудно провести клас­сификацию кристаллизационного оборудования. Попытка классифика­ции аппаратурного оформления массовой кристаллизации малотоннаж­ных производств сделана применительно к антибиотикам. Учитывая относительно малые масштабы производств лекарственных препаратов, многостадийность и периодичность процессов, целесообразно обращать основное внимание при выборе аппаратуры на герметичность, чистоту обработки внутренней поверхности и коррозионную стойкость материа­ла кристаллизаторов и другого технологического оборудования, отно­сящегося к стадиям выделения и очистки.

В фитохимическом производстве все получаемые готовые продукты подвергаются доведению их до требуемой влажности с помощью сушки. При высушивании идет процесс удаления влаги из твердого вещест­ва. Аппараты, в которых происходит процесс сушки, называются су­шилками.

Температура и скорость сушки являются существенными фактора­ми, влияющими на доброкачественность высушиваемых веществ. По способу высушивания сушилки делятся на контактные и воздушные. В первом случае высушиваемое вещество располагается непосредствен­но на обогреваемой поверхности, во втором высушивание проводится током горячего воздуха. Твердые продукты высушиваются как в кон­тактных, так и в воздушных сушилках. В контактных сушилках часто происходит перегрев продукта, так как из-за плохой проводимости теп­ла твердыми кристаллическими веществами в нижнем слое отмечается значительно более высокая температура, чем в верхнем. В связи с этим для твердых веществ в условиях фармацевтического производства чаще применяется сушка воздухом.

В фитохимии используется очень много видов сушилок. Сушка — сложный диффузионный процесс, скорость которого определяется ско­ростью диффузии влаги из глубины высушиваемого материала в окру­жающую среду. Удаление влаги при сушке сводится к перемещению тепла и вещества внутри материала и их переносу с поверхности мате­риала в окружающую среду. Процесс сушки является сочетанием свя­занных друг с другом процессов тепло- и массообмена.

Рис. 21. Двухвальцовая атмосферная сушилка непрерывного действия.

Простейшей воздушной сушилкой является сушильный шкаф. Ши­роко применяются вакуумные сушилки типа УВШ. В последнее время используется сушка инфракрасными лучами с длиной волны от 0,76 до 400 нм. Инфракрасное теплоизлучение способствует более интенсивно­му удалению влаги и в этом отношении имеет некоторые преимущества перед обычной воздушной сушкой. Может найти применение в фитохи­мии сушка токами высокой частоты, сорбционная сушка, ультразвуко­вая сушка и т. д. Все эти сушилки и методы сушки довольно широко описаны в литературе. Особый интерес для сушки фитохимических пре­паратов представляет двухвальцовая атмосферная сушилка непрерыв­ного действия (рис. 21).

Сушилка предназначена для сушки вязких и пастообразных про­дуктов, не образующих пожаро-взрывоопасных смесей и не выделяющих вредных отравляющих веществ.

Сушилка состоит из корпуса, в котором расположены вращающиеся обогреваемые барабаны 2, погруженные в питательные ванны 1.

Продукт, подлежащий высушиванию, подается через штуцер А в две питательные ванны 1, в которые погружены полные вращающиеся обогреваемые барабаны 2, приводимые в движение приводом Ж. Обо­грев барабанов производится паром, поступающим через штуцер В. Конденсат отводится через штуцер Г. При вращении барабанов на их поверхности образуется тонкая пленка продукта, которая калибруется специальным скребком 3.

Подсушенная пленка снимается ножом 4 скребкового устройства 5 и поступает в шнеки 6, которые выгружают готовый продукт через шту­церы Б. Слив оставшегося влажного продукта осуществляется через штуцер Е. Образующиеся в процессе сушки пары смеси отсасываются вместе с воздухом через патрубок Д.

Все чаще исследователи останавливаются на сушке с помощью рас­пыления.

Рис. 22. Сушилка распылительная фор­суночная.

Сушилка распылительная форсуночная (рис. 22) предназначена для сушки растворов, суспензий, эмульсий растворов и состоит из су­шильной камеры 1 с пневматической форсункой 3, калорифера 2, сис­темы подачи раствора 4 и 5 и циклона 7.

Установка действует следующим образом. Исходный раствор из напорного бака 5 насосом 4 подается в форсунку, установленную в верх­ней части сушильной камеры 1, где происходит распыление раствора сжатым воздухом. За счет создаваемого в камере вентилятором 6 раз­режения в нее поступает через электрокалорифер нагретый воздух. По мере оседания распыленного продукта происходят интенсивный его теп­лообмен с горячим воздухом и удаление влаги. Высушенный продукт выносится по воздуховоду в циклон 7 и оседает в приемнике 8.

Во многих фитохимических производствах в последнее время внед­ряются порционные сушилки типа СП. Сушилки предназначены для сушки порошкообразных и гранулированных материалов в псевдоожиженном слое.

Сушилка порционная (рис. 23) представляет собой металлический шкаф, разделенный на два отсека. В малом отсеке расположены возду­хозаборное устройство и калорифер, во втором — резервуар с высу­шиваемым продуктом, установленный на тележке.

Рис. 23. Сушилка порционная типа СП.

Воздух, всасываемый вентилятором 1 через штуцер 2, нагревается в калорифере 3 и через воздушный фильтр 7 поступает под сетчатое днище резервуара 5 с исходным продуктом. Проходя через слой про­дукта, нагретый воздух ожижает его и отдает часть тепла на испарение влаги. Отработанный увлажненный воздух удаляется через рукавный фильтр 4. Для интенсификации, процесса сушки материалов, склонных к комкообразованию, в резервуар встроен ворошитель 8, вращаемый приводом 6.

С целью механизации работ по загрузке и выгрузке продукта в пор­ционных сушилках типа СП целе­сообразно использовать специаль­ный кантователь.

Ведутся исследования по приме­нению в фитохимии сублимационной сушки. Это сушка в замороженном состоянии при глубоком вакууме, когда влага переходит в пар, минуя жидкое состояние. По способу пере­дачи тепла этот вид сушки анало­гичен контактной, но своеобразие процесса заставляет сублимацион­ную сушку выделять в особую груп­пу. Этот дорогой способ сушки це­лесообразно применять лишь в тех случаях, когда к высушенному про­дукту предъявляются высокие тре­бования в отношении сохранения его свойств при длительном хранении. В настоящее время путем сублима­ции сушат ценные продукты, не вы­держивающие обычной тепловой сушки и требующие продолжитель­ного сохранения их биологических свойств. К ним относятся главным образом антибиотики и другие ме­дицинские препараты.

Рис. 24. Фильтровально-сушильная установка.

Большой интерес представляют агрегаты и установки, которые  совмещают несколько технологических процессов, например фильтра­цию и сушку. Фильтровально-сушильная установка (рис. 24), позволя­ющая совмещать процессы фильтрования и сушки, состоит из вентиля­тора 1, калорифера 2, фильтровально-сушильного аппарата 3, цикло­на 4, сборника продукта 5 и приемника 6.

Суспензия загружается в аппарат через штуцер 12 и подается на решетку 7, заправленную фильтровальным полотном. С помощью ваку­ум-насоса, подключенного к сборнику фильтрата 6, под решеткой созда­ется вакуум и осуществляется фильтрование продукта.

По окончании фильтрования сборник фильтрата отключается от аппарата, в который через штуцер 8 нагнетается теплоноситель. Отрабо­танный теплоноситель выходит через штуцер 13. Подачей в рубашку пара или горячей воды осуществляется дополнительный нагрев аппарата.

Для интенсификации сушки включается мешалка 11 с реверсивным двигателем, снабженная для выгрузки расположенными под углом пластинами.

Процесс сушки возможно осуществлять также в псевдоожижен­ном состоянии. Для этого подвод теплоносителя осуществляется через штуцер 10, а выход отработанного воздуха—через штуцер 9. В этом случае на выходе устанавливается циклон 4 и сборник продукта 5. По окончании процесса сушки снимается ложная крышка 14 и через шту­цер 13 при вращающейся мешалке осуществляется выгрузка продукта.