Очистка кристаллических веществ
Очистка кристаллических веществ заключается в следующем. Выделенный из раствора или отфильтрованный от реакционной массы кристаллический осадок, так называемый технический продукт, содержит в большинстве случаев примеси в количестве, превышающем допустимое Государственной фармакопеей. Поэтому на заключительной стадии получения препаратов проводится очистка технического продукта с доведением содержания примесей до величины не более 0,5—1,1 %.
Процессы очистки фитохимических лекарственных средств и других лекарственных препаратов в большинстве случаев осуществляются с применением изогидрической кристаллизации, описанной в ряде монографии. Несмотря на высокие требования к чистоте препаратов и вопреки тому факту, что крупные кристаллы при оптимальном ведений процесса содержат меньше адсорбированных примесей из-за малой поверхности кристаллов, разработке получения крупных кристаллов уделялось недостаточное внимание.
Размер кристаллов зависит от соотношения скоростей образования зародышей и их последующего роста. Чрезмерно большая скорость образования зародышей приводит к получению мелкокристаллического продукта. При медленной кристаллизации (малая скорость образования зародышей) основная масса выделяющегося продукта кристаллизуется на первоначально образовавшихся или внесенных в раствор зародышах, что приводит к получению крупнокристаллического продукта. Определяющими факторами получения крупных кристаллов являются степень пересыщения раствора, скорость перемешивания, наличие примесей и температурные условия. Увеличение степени пересыщения повышает скорость образования зародышей и роста кристаллов, однако последнее от пересыщения зависит в меньшей степени. Для получения крупнокристаллического продукта процесс кристаллизации рекомендуется вести при малом пересыщении, т. е. при медленном темпе охлаждения, хотя это может вызвать снижение производительности аппарата. Следует также различать стадии процесса роста кристаллов. В начальный период появления зародышей степень пересыщения должна быть меньшей, чем в дальнейшем. Рассматривая влияние степени пересыщения на размер кристаллов, необходимо учитывать то обстоятельство, что степень пересыщения при изогидрической кристаллизации зависит в основном от темпа охлаждения, и оба эти фактора неразрывно связаны. Увеличение скорости перемешивания способствует образованию однородных, но более мелких кристаллов. Это объясняется тем, что с увеличением скорости перемешивания происходит образование большого числа зародышей из-за инерционного их распределения во всем объеме аппарата. Вследствие ускорения диффузионного переноса к граням кристаллов увеличивается их рост, но этот процесс выражен слабее, чем рост числа зародышей. В ряде конструкций аппаратов перемешивание организовано таким образом, чтобы были обеспечены условия роста однородных и крупных кристаллов. В обычных реакционных аппаратах, используемых в качестве кристаллизаторов, скорость мешалки должна обеспечивать питание растущих кристаллов по объему аппарата без оседания кристаллов на дно, но и не должна быть настолько большой, чтобы вызвать истирание кристаллов. Оптимальным вариантом является переменная скорость перемешивания, величина которой изменяется в зависимости от стадии процесса. Как правило, это малая скорость мешалки в период образования кристаллов и постепенно возрастающая на стадии роста кристаллов для предотвращения захвата кристаллами маточного раствора. При густовязкой консистенции готовой суспензии кристаллов перемешивание в конечный период должно быть замедлено для предотвращения истирания кристаллов и затруднения из-за этого их отмывки.
Примеси, имеющиеся в растворе, оказывают большое влияние на чистоту, размер и форму кристаллов. В практике кристаллизации химико-фармацевтических продуктов примеси в рабочих растворах являются, как правило, неизоморфными, т. е. не входящими в кристаллическую решетку, и для очистки кристаллов от них применяют обычные методы: предварительную очистку исходных растворов, кристаллизацию. Сложнее влияние растворимых примесей на форму кристаллов, их размер. Практически найдены специальные добавки, поверхностно-активные вещества, способствующие образованию крупнокристаллического продукта с определенной формой кристалла.
Теоретические разработки механизма влияния модификаторов на процесс кристаллизации отсутствуют, поэтому подбор модификаторов производится эмпирически.
Методы промышленной кристаллизации и конструкции аппаратов для кристаллизации освещены в технической литературе недостаточно полно даже для отраслей, связанных с производством многотоннажных химических продуктов. В химико-фармацевтической промышленности в качестве кристаллизаторов преимущественно используется емкостное оборудование—реакторы с вертикальной мешалкой и др. Из-за чрезвычайно большого разнообразия условий кристаллизации лекарственных соединений по масштабам производства, составов и свойств кристаллизационных растворов и по другим причинам трудно провести классификацию кристаллизационного оборудования. Попытка классификации аппаратурного оформления массовой кристаллизации малотоннажных производств сделана применительно к антибиотикам. Учитывая относительно малые масштабы производств лекарственных препаратов, многостадийность и периодичность процессов, целесообразно обращать основное внимание при выборе аппаратуры на герметичность, чистоту обработки внутренней поверхности и коррозионную стойкость материала кристаллизаторов и другого технологического оборудования, относящегося к стадиям выделения и очистки.
В фитохимическом производстве все получаемые готовые продукты подвергаются доведению их до требуемой влажности с помощью сушки. При высушивании идет процесс удаления влаги из твердого вещества. Аппараты, в которых происходит процесс сушки, называются сушилками.
Температура и скорость сушки являются существенными факторами, влияющими на доброкачественность высушиваемых веществ. По способу высушивания сушилки делятся на контактные и воздушные. В первом случае высушиваемое вещество располагается непосредственно на обогреваемой поверхности, во втором высушивание проводится током горячего воздуха. Твердые продукты высушиваются как в контактных, так и в воздушных сушилках. В контактных сушилках часто происходит перегрев продукта, так как из-за плохой проводимости тепла твердыми кристаллическими веществами в нижнем слое отмечается значительно более высокая температура, чем в верхнем. В связи с этим для твердых веществ в условиях фармацевтического производства чаще применяется сушка воздухом.
В фитохимии используется очень много видов сушилок. Сушка — сложный диффузионный процесс, скорость которого определяется скоростью диффузии влаги из глубины высушиваемого материала в окружающую среду. Удаление влаги при сушке сводится к перемещению тепла и вещества внутри материала и их переносу с поверхности материала в окружающую среду. Процесс сушки является сочетанием связанных друг с другом процессов тепло- и массообмена.
Простейшей воздушной сушилкой является сушильный шкаф. Широко применяются вакуумные сушилки типа УВШ. В последнее время используется сушка инфракрасными лучами с длиной волны от 0,76 до 400 нм. Инфракрасное теплоизлучение способствует более интенсивному удалению влаги и в этом отношении имеет некоторые преимущества перед обычной воздушной сушкой. Может найти применение в фитохимии сушка токами высокой частоты, сорбционная сушка, ультразвуковая сушка и т. д. Все эти сушилки и методы сушки довольно широко описаны в литературе. Особый интерес для сушки фитохимических препаратов представляет двухвальцовая атмосферная сушилка непрерывного действия (рис. 21).
Сушилка предназначена для сушки вязких и пастообразных продуктов, не образующих пожаро-взрывоопасных смесей и не выделяющих вредных отравляющих веществ.
Сушилка состоит из корпуса, в котором расположены вращающиеся обогреваемые барабаны 2, погруженные в питательные ванны 1.
Продукт, подлежащий высушиванию, подается через штуцер А в две питательные ванны 1, в которые погружены полные вращающиеся обогреваемые барабаны 2, приводимые в движение приводом Ж. Обогрев барабанов производится паром, поступающим через штуцер В. Конденсат отводится через штуцер Г. При вращении барабанов на их поверхности образуется тонкая пленка продукта, которая калибруется специальным скребком 3.
Подсушенная пленка снимается ножом 4 скребкового устройства 5 и поступает в шнеки 6, которые выгружают готовый продукт через штуцеры Б. Слив оставшегося влажного продукта осуществляется через штуцер Е. Образующиеся в процессе сушки пары смеси отсасываются вместе с воздухом через патрубок Д.
Все чаще исследователи останавливаются на сушке с помощью распыления.
Сушилка распылительная форсуночная (рис. 22) предназначена для сушки растворов, суспензий, эмульсий растворов и состоит из сушильной камеры 1 с пневматической форсункой 3, калорифера 2, системы подачи раствора 4 и 5 и циклона 7.
Установка действует следующим образом. Исходный раствор из напорного бака 5 насосом 4 подается в форсунку, установленную в верхней части сушильной камеры 1, где происходит распыление раствора сжатым воздухом. За счет создаваемого в камере вентилятором 6 разрежения в нее поступает через электрокалорифер нагретый воздух. По мере оседания распыленного продукта происходят интенсивный его теплообмен с горячим воздухом и удаление влаги. Высушенный продукт выносится по воздуховоду в циклон 7 и оседает в приемнике 8.
Во многих фитохимических производствах в последнее время внедряются порционные сушилки типа СП. Сушилки предназначены для сушки порошкообразных и гранулированных материалов в псевдоожиженном слое.
Сушилка порционная (рис. 23) представляет собой металлический шкаф, разделенный на два отсека. В малом отсеке расположены воздухозаборное устройство и калорифер, во втором — резервуар с высушиваемым продуктом, установленный на тележке.
Воздух, всасываемый вентилятором 1 через штуцер 2, нагревается в калорифере 3 и через воздушный фильтр 7 поступает под сетчатое днище резервуара 5 с исходным продуктом. Проходя через слой продукта, нагретый воздух ожижает его и отдает часть тепла на испарение влаги. Отработанный увлажненный воздух удаляется через рукавный фильтр 4. Для интенсификации, процесса сушки материалов, склонных к комкообразованию, в резервуар встроен ворошитель 8, вращаемый приводом 6.
С целью механизации работ по загрузке и выгрузке продукта в порционных сушилках типа СП целесообразно использовать специальный кантователь.
Ведутся исследования по применению в фитохимии сублимационной сушки. Это сушка в замороженном состоянии при глубоком вакууме, когда влага переходит в пар, минуя жидкое состояние. По способу передачи тепла этот вид сушки аналогичен контактной, но своеобразие процесса заставляет сублимационную сушку выделять в особую группу. Этот дорогой способ сушки целесообразно применять лишь в тех случаях, когда к высушенному продукту предъявляются высокие требования в отношении сохранения его свойств при длительном хранении. В настоящее время путем сублимации сушат ценные продукты, не выдерживающие обычной тепловой сушки и требующие продолжительного сохранения их биологических свойств. К ним относятся главным образом антибиотики и другие медицинские препараты.
Большой интерес представляют агрегаты и установки, которые совмещают несколько технологических процессов, например фильтрацию и сушку. Фильтровально-сушильная установка (рис. 24), позволяющая совмещать процессы фильтрования и сушки, состоит из вентилятора 1, калорифера 2, фильтровально-сушильного аппарата 3, циклона 4, сборника продукта 5 и приемника 6.
Суспензия загружается в аппарат через штуцер 12 и подается на решетку 7, заправленную фильтровальным полотном. С помощью вакуум-насоса, подключенного к сборнику фильтрата 6, под решеткой создается вакуум и осуществляется фильтрование продукта.
По окончании фильтрования сборник фильтрата отключается от аппарата, в который через штуцер 8 нагнетается теплоноситель. Отработанный теплоноситель выходит через штуцер 13. Подачей в рубашку пара или горячей воды осуществляется дополнительный нагрев аппарата.
Для интенсификации сушки включается мешалка 11 с реверсивным двигателем, снабженная для выгрузки расположенными под углом пластинами.
Процесс сушки возможно осуществлять также в псевдоожиженном состоянии. Для этого подвод теплоносителя осуществляется через штуцер 10, а выход отработанного воздуха—через штуцер 9. В этом случае на выходе устанавливается циклон 4 и сборник продукта 5. По окончании процесса сушки снимается ложная крышка 14 и через штуцер 13 при вращающейся мешалке осуществляется выгрузка продукта.