Нериолин (олеандрин)

Олеандрин, т. пл. 249—250°; [а]d —52° (метанол); легко растворим в хлороформе, спирте, слабее в метаноле, трудно — в воде; при гидро­лизе расщепляется на агликон-олеандригенин (16-ацетилгитоксигенин) С25Н36О6, т. пл. 226—228°, [а]d —9,8° (метанол) и сахар 2-дезоксиметилпентозу.

Препараты олеандрина применяются при острой и хронической не­достаточности кровообращения II и III степени, особенно при пороках митрального клапана с мерцательной аритмией.

Препарат нериолин (олеандрин) обладает высокой биологической активностью (34000—40000 ЛЕД в 1 г). Он обладает выраженным из­бирательным действием на сердце, по Характеру действия сходным с гликозидами группы наперстянки — строфанта. При приеме внутрь быстро всасывается и почти не разлагается в желудочно-кишечном тракте; обладает выраженными кумулятивными свойствами.

Форма выпуска: таблетки по 0,0001 г, 0,022% раствор для приема внутрь. Сырьем для производства нериолина служат листья олеандра обыкновенного (Nerium oleander L.) семейства Кутровых — Apocynaceae.

Олеандр обыкновенный — вечнозеленый кустарник 3—4 м высо­той. Его родина — побережье Средиземного моря. В СССР широко куль­тивируется в качестве декоративного растения на Черноморском побе­режье Кавказа, Крыма и в Азербайджане. В Закавказье заложены промышленные плантации.

Измельчение растительного сырья и экстракции гликозидов. Воз­душно-сухие листья олеандра обыкновенного измельчают на мельнице типа КДУ до размера частиц 3—5 мм. Измельченное растительное сырье загружают в экстрактор с мешалкой, делающей 60 об/мин, лож­ным дном, заправленным шинельным сукном, верхним загрузочным и боковым выгрузочным люками, подают 1 объем спирта и 3 объема во­ды из расчета 10 объемов на одну весовую часть сырья. Первую экст­ракцию проводят при комнатной температуре в течение 24 ч, каждый час включают мешалку на 15 мин. По окончании времени экстракции водно-спиртовый экстракт сдавливают азотом в сборник через друк-фильтр, заправленный бязевым фильтром. Вторую и третью экстракции проводят по 3 ч, причем второй водно-спиртовый экстракт объединяют с первым и передают на следующую стадию технологического процесса. Третий водно-спиртовый экстракт используют для первой экстракции свежей порции сырья, добавив недостающий объем чистого водного спирта.

Получение технической суммы гликозидов. Объединенные водyо-спиртовые извлечения с помощью азота подают из сборника в нержав­стальной аппарат с мешалкой пропеллерного типа, делающей 120 об/мин, нижним спуском и смотровым стеклом, для разделения слоев, в него же подают четыреххлористый углерод (1/5 от объема водно-спиртового извлечения), включают мешалку на 20 мин и дают 15 мин на разделе­ние слоев. Нижний слой сливают в сборник. Всего проводят 4—5 экст­ракций до полного истощения водно-спиртового извлечения (реакция Легаля).

Объединенные извлечения четыреххлористого углерода упаривают в вакуум-циркуляционном аппарате при обогреве калорифера аппарата текучим паром и остаточном давлении 100—150 мм рт. ст. до остатка 2—3 л. Кубовый остаток доупаривают досуха в ротационном испарите­ле при температуре воды в бане 50—60° и остаточном давлении 50— 100 мм рт. ст.

Техническую сумму гликозидов в этом же аппарате высушивают, затем, после взвешивания, растирают в ступке и получают порошко­образный продукт темно-зеленого цвета с содержанием олеандрина 36,6%. Выход техническом суммы 8,3 г с 1 кг растительного сырья.

Получение технического олеандрина. В колонну на конусное дно укладывают тампон из марли и тампон из ваты ровным слоем. В эма­лированном бачке готовят суспензию из фракции силикагеля КСК, про­шедшего через сито № 32, но не прошедшего через сито № 61, и этил-ацетата, насыщенного водой. Суспензию вливают в колонну при закры­том кране. Через кран спускают 300—400 л растворителя и дают время осесть плотным слоем сорбенту, не допуская образования воздушных пузырьков. По мере оседания сорбента слой растворителя над сорбен­том спускают через кран колонны. Оставшийся на стенках бачка сили­кагель количественно переносят с растворителем в колонну. Высота слоя сорбента должна быть около 700 мм.

Когда сорбент осядет, верхний слой его покрывают речным пес­ком, промытым соляной кислотой до нейтральной реакции водой. Слой песка над сорбентом примерно 10 мм. После этого из колонны спускают растворитель так, чтобы над слоем песка его уровень был не менее 10 мм. Затем сумму гликозидов растворяют в этилацетате, насыщен­ном водой. Этот раствор осторожно, не нарушая слоя песка, сливают по стеклянной палочке в колонну и, открыв кран, спускают раствори­тель так, чтобы его уровень оставался над песком слоем не менее 10—15 мм. После этого приливают 100 мл чистого растворителя, и так операцию повторяют до тех пор, пока не перестанет окрашиваться верхний слой растворителя. Достигнув этого, в колонну заливают 400 мл этилацетата, насыщенного водой, и ведут элюирование со ско­ростью 5,6 мл/мин. Как только из колонны закапает элюат, слегка окра­шенный в желтоватый цвет, начинают отбирать фракции. Контроль окрашенных фракций осуществляют тонкослойной хроматографией на тонком слое силикагеля с гипсом (система — этилацетат, насыщенный водой, проявитель — 20% серная кислота).

Фракции, содержащие олеандрин, и первые 4 фракции, содержащие смесь олеандрина и аденирина, объединяют. Полученный элюат упари­вают на ротационном испарителе при температуре воды в бане 60° и остаточном давлении 100—150 мм рт. ст. до 30 мл остатка. Отгонку прекращают, к остатку в колбу при перемешивании прибавляют пет­ролейный эфир. После прибавления эфира 2 ч колбу выдерживают при комнатной температуре, затем на ночь помещают в холодильник. На другой день выделившийся осадок отфильтровывают на стеклянном фильтре с пористой пластинкой № 4. Осадок на фильтре промывают небольшими порциями охлажденной смеси этилацетата и петролейного эфира в соотношении 1:1. Осадок на фильтре хорошо отжимают, пере­носят в кристаллизатор, сушат в вакуум-сушильном шкафу при 50—60° и остаточном давлении 100—150 мм рт. ст. в течение 3—4 ч (техниче­ский олеандрин).

Получение конечного продукта. Олеандрин технический помещают в круглодонную колбу со шлифом, приливают 10-кратный объем 70° этанола, колбу помещают на кипящую водяную баню. Содержимое кипятят в течение 5 мин, и раствор в горячем состоянии фильтруют через стеклянный фильтр с пористой пластинкой № 3. Колбу с фильт­ратом оставляют в водяной бане для медленного остывания до ком­натной температуры, после чего помещают в холодильник на ночь. На другой день выпавший кристаллический осадок отфильтровывают из стеклянном фильтре с пористой пластинкой № 3. Осадок на фильтре промывают небольшими порциями охлажденного 70° этанола, хорош.; отжимают и высушивают в вакуум-сушильном шкафу при 60° и оста­точном давлении 100—150 мм рт. ст. Конечный продукт получают с содержанием олеандрина 98.9%. т. пл. 235°; биологическая активность 37500 ЛЕД в 1 г. Продукт отвечает всем требованиям ФС.

Выход от начала процесса 37%.