Главная » Производство алкалоидов

Кодеин и кодеин фосфорнокислый

Опубликовал в Февраль 25, 2013 – 7:16 ппНет комментариев

Кодеин и кодеин фосфорнокислыйКодеин — бесцветные кристаллы или белый кристаллический поро­шок без запаха, горького вкуса, на воздухе выветривается. Медленно и мало растворим в воде, растворим в горячей воде, легко растворим в спирте, хлороформе и разведенных кислотах. Растворы кодеина имеют щелочную реакцию. Т. пл. высушенного при 100—105° препарата 154—157°.

По характеру действия кодеин близок к морфину, но болеутоляю­щие свойства выражены значительно слабее; сильно выражена способ­ность уменьшения возбудимости кашлевого центра.

Применяется, главным образом, для успокоения кашля. В сочета­нии со снотворными и бромидами применяется для успокоения ЦНС. Насыпной вес 600 г/л.

Кодеин фосфорнокислый . C18H21O3N*Н3РO4 * 1,5 Н2O белый крис­таллический порошок без запаха, горького вкуса. Растворим в 3,5 части воды, мало растворим в спирте, очень мало в эфире и хлороформе. На­сыпной вес — 400 г/л. Кодеин и кодеин фосфорнокислый хранятся по списку Б.

Химическая схема производства. Содержание кодеина в опии сос­тавляет 0,2—2,0%. Количество кодеина, выделяемого из опия, сравни­тельно невелико и для удовлетворения потребности в этом препарате, помимо естественного кодеина, его получают, главным образом, мети­лированием морфина. В качестве метилирующего реагента используется четвертичное аммониевое основание — гидрат окиси триметилфениламмония, который в свою очередь получается по следующей схеме:

гидрат окиси триметилфениламмония, который в свою очередь получается по следующей схеме

Этот реактив устойчив и имеет то преимущество, что при его при­менении практически не образуется побочного продукта метилирования морфина по азоту.

Метилирование морфина в кодеин протекает по следующей схеме:

Метилирование морфина в кодеин протекает по следующей схеме

Получение бензолсульфоната триметилфениламмония. В реактор загружают из мерника самотеком ксилол, подогревают его до 60°, предварительно включив обратный холодильник. К подогретому ксилолу из мерника заливают диметиланилин, затем медленно, небольшими пор­циями в течение 30 мин, приливают из мерника нейтрализованный метиловый эфир бензолсульфокислоты. Реакционную массу перемешивают в течение 1 ч 30 мин при температуре 100—120°. Затем массу охлаждают до 70—80°, добавляют ксилол и охлаждают до 25—30°. Массу фугуют на центрифуге. Отфугованный бензол сульфонат триметилфениламмо­ния сушат при температуре 50—60° в вакуум-сушилке. Выход бензол- сульфоната триметилфениламмония от теории, считая на метиловый эфир бензолсульфокислоты 80—82%.

Получение спиртового раствора четвертичного основания (гидрат окиси триметилфениламмония). В реактор заливают из мерника мета­нол и загружают полученный бензолсульфонат триметилфениламмония «плав». Смесь нагревают до 55° при перемешивании. После растворения плава в реактор засасывают вакуумом из сборника рассчитанное коли­чество предварительно приготовленного спиртового раствора едко­го кали.

Сразу же образуется аморфный осадок калиевой соли бензолсуль­фокислоты. Реакционную массу выдерживают 10—15 мин при темпера­туре 45—50° для перехода аморфного осадка в кристаллический, после чего массу охлаждают до 20—25°.

Холодный спиртовым раствор четвертичного основания передавли­вают через друк-фильтр, отделяя от осадка калиевой соли бензолсуль­фокислоты.

Получают спиртовый раствор четвертичного основания.

Метилирование морфина и получение уксуснокислого раствора кодеина. В реактор из сборника с помощью вакуума забирают избыток спиртового раствора четвертичного основания. Туда же загружают тех­нический морфин. Реакционную массу размешивают в течение 20— 30 мин для полного растворения морфина, получая морфинат триметил­фениламмония. В реактор для метилирования загружают ксилол, очи­щенный от пиридиновых оснований, нагревают его до 120° для удале­ния воды, затем охлаждают до 102—104° и начинают медленно из мер­ника прибавлять морфинат триметилфениламмония, так, чтобы темпе­ратура реакционной массы была постоянная — 102—104°. По окончании прибавления морфината триметилфениламмония дают выдержку при той же температуре в течение 20 мин.

По окончании выдержки реакционную массу в реакторе охлажда­ют до 97—98°. Половину раствора передают в другой реактор, а к остав­шемуся количеству приливают 10% раствор едкого натра. Массу пере­мешивают 5 мин и присоединяют к отобранной порции в другой реактор. Щелочную промывку ксилольного раствора проводят при температуре 60—70э, так как при более низкой температуре из раствора выпадает кодеин. После 30-минутного отстаивания нижний щелочной слой слива­ют в сборник. Оставшийся в реакторе ксилольный слой промывают водой в течение 5 мин и после 30-минутного отстаивания при температу­ре 60—70° водную промывку тщательно отделяют от ксилольного раст­вора и присоединяют к щелочной промывке, из которой затем выделяют обратный морфин. При правильном ведении метилирования реакция протекает полностью, и «обратного» морфина не должно быть.

Оставшийся в реакторе ксилольный раствор далее обрабатывают 3 раза раствором уксусной кислоты. Приготовленный раствор уксусной кислоты подают в реактор и массу перемешивают в течение 15 мин при температуре 60—70°. После 30-мннутного отстаивания при pH не более 4,9—5 (при pH более 5 кодеин не полностью переходит в уксуснокислый раствор) нижний слой, содержащий основную массу кодеина, сливают в промежуточный сборник.

К уксуснокислому раствору кодеина добавляют активированный уголь, массу нагревают до 90—95° и затем продувают острым паром для удаления следов диметиланилина и ксилола.

Уксуснокислый раствор кодеина передавливают через друк-фильтр, получая уксуснокислый раствор с содержанием кодеина 20—21%. Уголь на фильтре промывают водой, подкисленной уксусной кислотой. Промывную воду присоединяют к основному раствору.

Получение кодеина гидрохлорида. К горячему профильтрованному уксуснокислому раствору кодеина прибавляют поваренную соль и гид­росульфит натрия. После прибавления соли и интенсивного перемеши­вания массу охлаждают до 2—3° и оставляют на 18 ч. Выпавший кодеи­на гидрохлорид отфуговывают на центрифуге и промывают с выкладкой этиловым спиртом. Получают гидрохлорид кодеина с содержанием кодеина 65—75%.

Получение кодеина очищенного. В реактор загружают воду, нагре­вают до 60° и загружают отфугованный, промытый спиртом кодеина гидрохлорид, доводят температуру до 85° и проверяют среду, которая должна быть кислой. Затем к массе добавляют гидросульфит натрия и после 10-минутного размешивания загружают активированный уголь. Перемешивают 10—15 мин и фильтруют через друк-фильтр.

К отфильтрованному раствору приливают 42% раствор техниче­ского едкого натра до щелочной реакции. При энергичном перемешива­нии сначала выпадает маслянистый осадок кодеина, впоследствии пе­реходящий в кристаллический тяжелый осадок кодеина основания. После 10-минутного отстаивания верхний слой декантируют, осадок промывают водой и отфуговывают на центрифуге. Получают кодеин очищенный с содержанием 92—98%.

Получение чистого кодеина. В реактор забирают этиловый спирт, дистиллированную воду и кодеин очищенный. Массу нагревают до 55— 65° и после растворения кодеина к раствору добавляют гидросульфит и активированный уголь. После 10 -минутного перемешивания раствор фильтруют через друк-фильтр и прибавляют дистиллированную воду. Затем в кристаллизатор добавляют этиловый спирт и промывной спирт. Раствор при перемешивании охлаждают до 4—6° и выдерживают 16 ч.

Выпавший кодеин фугуют на центрифуге и промывают холодной дистиллированной водой. Отфугованный кодеин размалывают на мель­нице и сушат в сушилке в кипящем слое при температуре 30—35° в те­чение 30—60 мин.

Получают чистый кодеин, содержащий молекулы кристаллизацион­ной воды (около 6% влаги) и кодеина 99,1—99,9%.

Все маточники и угли обрабатываются отдельно. Общий выход ко­деина от теории на морфин составляет в среднем 83,2 %.

Получение кодеина фосфата. В реакторе готовят 85% раствор эти­лового спирта, раствор нагревают до 60° и при работающей мешалке загружают расчетное количество чистого кодеина. При дальнейшем на­гревании до 70—75° кодеин растворяется, после чего в массу добавляют гидросульфит натрия, несколько минут размешивают и добавляют акти­вированный уголь. После перемешивания раствор фильтруют через друк-фильтр в кристаллизатор.

Уголь на фильтре промывают 96% спиртом и присоединяют к ос­новному фильтрату. Фильтрат охлаждают до 22° и подкисляют разбав­ленной этиловым спиртом ортофосфорной кислотой до слабокислой реакции. Подкисленную массу оставляют кристаллизоваться на 15—18 ч при 4—6°.

Выкристаллизовавшийся кодеин фосфат фугуют на центрифуге, за­тем размалывают на мельнице. Размолотый кодеин фосфат возвращают в кристаллизатор, туда же заливают 96° этиловый спирт и при работаю­щей мешалке промывают 30—40 мин, и снова фугуют 3—4 ч. Отфуго­ванный, промытый кодеин фосфат размалывают на мельнице и сушат в калориферной сушилке при 25—30° до исчезновения запаха спирта, затем просеивают через латунное сито.

Маточники обрабатывают с целью выделения кодеина и возврата спирта. Выход кодеина фосфата от теории, считая на кодеин, составляет 95,70%.

Оставьте комментарий

Добавьте комментарий ниже или обратную ссылку со своего сайта. Вы можете также подписаться на эти комментарии по RSS.

Всего хорошего. Не мусорите. Будьте в топе. Не спамьте.