Кодеин и кодеин фосфорнокислый
Кодеин — бесцветные кристаллы или белый кристаллический порошок без запаха, горького вкуса, на воздухе выветривается. Медленно и мало растворим в воде, растворим в горячей воде, легко растворим в спирте, хлороформе и разведенных кислотах. Растворы кодеина имеют щелочную реакцию. Т. пл. высушенного при 100—105° препарата 154—157°.
По характеру действия кодеин близок к морфину, но болеутоляющие свойства выражены значительно слабее; сильно выражена способность уменьшения возбудимости кашлевого центра.
Применяется, главным образом, для успокоения кашля. В сочетании со снотворными и бромидами применяется для успокоения ЦНС. Насыпной вес 600 г/л.
Кодеин фосфорнокислый . C18H21O3N*Н3РO4 * 1,5 Н2O белый кристаллический порошок без запаха, горького вкуса. Растворим в 3,5 части воды, мало растворим в спирте, очень мало в эфире и хлороформе. Насыпной вес — 400 г/л. Кодеин и кодеин фосфорнокислый хранятся по списку Б.
Химическая схема производства. Содержание кодеина в опии составляет 0,2—2,0%. Количество кодеина, выделяемого из опия, сравнительно невелико и для удовлетворения потребности в этом препарате, помимо естественного кодеина, его получают, главным образом, метилированием морфина. В качестве метилирующего реагента используется четвертичное аммониевое основание — гидрат окиси триметилфениламмония, который в свою очередь получается по следующей схеме:
Этот реактив устойчив и имеет то преимущество, что при его применении практически не образуется побочного продукта метилирования морфина по азоту.
Метилирование морфина в кодеин протекает по следующей схеме:
Получение бензолсульфоната триметилфениламмония. В реактор загружают из мерника самотеком ксилол, подогревают его до 60°, предварительно включив обратный холодильник. К подогретому ксилолу из мерника заливают диметиланилин, затем медленно, небольшими порциями в течение 30 мин, приливают из мерника нейтрализованный метиловый эфир бензолсульфокислоты. Реакционную массу перемешивают в течение 1 ч 30 мин при температуре 100—120°. Затем массу охлаждают до 70—80°, добавляют ксилол и охлаждают до 25—30°. Массу фугуют на центрифуге. Отфугованный бензол сульфонат триметилфениламмония сушат при температуре 50—60° в вакуум-сушилке. Выход бензол- сульфоната триметилфениламмония от теории, считая на метиловый эфир бензолсульфокислоты 80—82%.
Получение спиртового раствора четвертичного основания (гидрат окиси триметилфениламмония). В реактор заливают из мерника метанол и загружают полученный бензолсульфонат триметилфениламмония «плав». Смесь нагревают до 55° при перемешивании. После растворения плава в реактор засасывают вакуумом из сборника рассчитанное количество предварительно приготовленного спиртового раствора едкого кали.
Сразу же образуется аморфный осадок калиевой соли бензолсульфокислоты. Реакционную массу выдерживают 10—15 мин при температуре 45—50° для перехода аморфного осадка в кристаллический, после чего массу охлаждают до 20—25°.
Холодный спиртовым раствор четвертичного основания передавливают через друк-фильтр, отделяя от осадка калиевой соли бензолсульфокислоты.
Получают спиртовый раствор четвертичного основания.
Метилирование морфина и получение уксуснокислого раствора кодеина. В реактор из сборника с помощью вакуума забирают избыток спиртового раствора четвертичного основания. Туда же загружают технический морфин. Реакционную массу размешивают в течение 20— 30 мин для полного растворения морфина, получая морфинат триметилфениламмония. В реактор для метилирования загружают ксилол, очищенный от пиридиновых оснований, нагревают его до 120° для удаления воды, затем охлаждают до 102—104° и начинают медленно из мерника прибавлять морфинат триметилфениламмония, так, чтобы температура реакционной массы была постоянная — 102—104°. По окончании прибавления морфината триметилфениламмония дают выдержку при той же температуре в течение 20 мин.
По окончании выдержки реакционную массу в реакторе охлаждают до 97—98°. Половину раствора передают в другой реактор, а к оставшемуся количеству приливают 10% раствор едкого натра. Массу перемешивают 5 мин и присоединяют к отобранной порции в другой реактор. Щелочную промывку ксилольного раствора проводят при температуре 60—70э, так как при более низкой температуре из раствора выпадает кодеин. После 30-минутного отстаивания нижний щелочной слой сливают в сборник. Оставшийся в реакторе ксилольный слой промывают водой в течение 5 мин и после 30-минутного отстаивания при температуре 60—70° водную промывку тщательно отделяют от ксилольного раствора и присоединяют к щелочной промывке, из которой затем выделяют обратный морфин. При правильном ведении метилирования реакция протекает полностью, и «обратного» морфина не должно быть.
Оставшийся в реакторе ксилольный раствор далее обрабатывают 3 раза раствором уксусной кислоты. Приготовленный раствор уксусной кислоты подают в реактор и массу перемешивают в течение 15 мин при температуре 60—70°. После 30-мннутного отстаивания при pH не более 4,9—5 (при pH более 5 кодеин не полностью переходит в уксуснокислый раствор) нижний слой, содержащий основную массу кодеина, сливают в промежуточный сборник.
К уксуснокислому раствору кодеина добавляют активированный уголь, массу нагревают до 90—95° и затем продувают острым паром для удаления следов диметиланилина и ксилола.
Уксуснокислый раствор кодеина передавливают через друк-фильтр, получая уксуснокислый раствор с содержанием кодеина 20—21%. Уголь на фильтре промывают водой, подкисленной уксусной кислотой. Промывную воду присоединяют к основному раствору.
Получение кодеина гидрохлорида. К горячему профильтрованному уксуснокислому раствору кодеина прибавляют поваренную соль и гидросульфит натрия. После прибавления соли и интенсивного перемешивания массу охлаждают до 2—3° и оставляют на 18 ч. Выпавший кодеина гидрохлорид отфуговывают на центрифуге и промывают с выкладкой этиловым спиртом. Получают гидрохлорид кодеина с содержанием кодеина 65—75%.
Получение кодеина очищенного. В реактор загружают воду, нагревают до 60° и загружают отфугованный, промытый спиртом кодеина гидрохлорид, доводят температуру до 85° и проверяют среду, которая должна быть кислой. Затем к массе добавляют гидросульфит натрия и после 10-минутного размешивания загружают активированный уголь. Перемешивают 10—15 мин и фильтруют через друк-фильтр.
К отфильтрованному раствору приливают 42% раствор технического едкого натра до щелочной реакции. При энергичном перемешивании сначала выпадает маслянистый осадок кодеина, впоследствии переходящий в кристаллический тяжелый осадок кодеина основания. После 10-минутного отстаивания верхний слой декантируют, осадок промывают водой и отфуговывают на центрифуге. Получают кодеин очищенный с содержанием 92—98%.
Получение чистого кодеина. В реактор забирают этиловый спирт, дистиллированную воду и кодеин очищенный. Массу нагревают до 55— 65° и после растворения кодеина к раствору добавляют гидросульфит и активированный уголь. После 10 -минутного перемешивания раствор фильтруют через друк-фильтр и прибавляют дистиллированную воду. Затем в кристаллизатор добавляют этиловый спирт и промывной спирт. Раствор при перемешивании охлаждают до 4—6° и выдерживают 16 ч.
Выпавший кодеин фугуют на центрифуге и промывают холодной дистиллированной водой. Отфугованный кодеин размалывают на мельнице и сушат в сушилке в кипящем слое при температуре 30—35° в течение 30—60 мин.
Получают чистый кодеин, содержащий молекулы кристаллизационной воды (около 6% влаги) и кодеина 99,1—99,9%.
Все маточники и угли обрабатываются отдельно. Общий выход кодеина от теории на морфин составляет в среднем 83,2 %.
Получение кодеина фосфата. В реакторе готовят 85% раствор этилового спирта, раствор нагревают до 60° и при работающей мешалке загружают расчетное количество чистого кодеина. При дальнейшем нагревании до 70—75° кодеин растворяется, после чего в массу добавляют гидросульфит натрия, несколько минут размешивают и добавляют активированный уголь. После перемешивания раствор фильтруют через друк-фильтр в кристаллизатор.
Уголь на фильтре промывают 96% спиртом и присоединяют к основному фильтрату. Фильтрат охлаждают до 22° и подкисляют разбавленной этиловым спиртом ортофосфорной кислотой до слабокислой реакции. Подкисленную массу оставляют кристаллизоваться на 15—18 ч при 4—6°.
Выкристаллизовавшийся кодеин фосфат фугуют на центрифуге, затем размалывают на мельнице. Размолотый кодеин фосфат возвращают в кристаллизатор, туда же заливают 96° этиловый спирт и при работающей мешалке промывают 30—40 мин, и снова фугуют 3—4 ч. Отфугованный, промытый кодеин фосфат размалывают на мельнице и сушат в калориферной сушилке при 25—30° до исчезновения запаха спирта, затем просеивают через латунное сито.
Маточники обрабатывают с целью выделения кодеина и возврата спирта. Выход кодеина фосфата от теории, считая на кодеин, составляет 95,70%.