Глауцина гидрохлорид
Глауцина гидрохлорид представляет собой мелкокристаллический порошок белого или светло-кремового цвета с сероватым или розоватым оттенком. Медленно изменяется под воздействием света, с усилением окраски. При хранении на воздухе поглощает до 8% влаги.
Медленно растворим в воде (раствор слегка мутный), растворим в хлороформе, трудно растворим в 95% спирте, практически нерастворим в бензоле, этиловом и петролейном эфирах, [а]d+111° (с 2,08 хлороформ).
Средний насыпной вес глауцина гидрохлорида 580 г/л.
Глауцин оказывает противокашлевое действие. Лечебный эффект (полное прекращение или значительное ослабление кашля) обычно наступает через 3—5 мин после приема препарата и длится несколько часов.
В отличие от кодеина при приеме глауцина не отмечается явлений пристрастия и привыкания, он не оказывает побочного действия на желудочно-кишечный тракт и угнетающего влияния на дыхание; глауцин обладает также гипотензивным действием.
Сырьем для производства глауцина гидрохлорида служит надземная часть мачка желтого (Glaucium flaum) семейства Маковых — Papaveraceae. Мачек введен в культуру в Краснодарском крае. Оптимальный срок сбора сырья — период цветения. В фазе цветения трава содержит 3,3—3,9% суммы алкалоидов, в том числе 1,8—2,0% глауцина.
Измельчение растительного сырья и экстракция алкалоидов. Воздушно-сухую траву измельчают на мельнице типа «ДКУ» до размера частиц 1—3 мм.
В экстрактор с рубашкой для обогрева и охлаждения, мешалкой, делающей 60 об/мин, верхним загрузочным и боковым выгрузочным люками, с ложным днищем укладывается металлическая сетка объемного плетения с размером ячейки 0,28 мм. На сетку укладывается металлическая решетка, которую зажимают полукольцами. Под ложное днище подают дихлорэтан до уровня ложного днища, через верхний загрузочный люк загружают измельченное сырье, добавляют определенный объем 5% водного раствора аммиака, включают мешалку и массу перемешивают в течение 30 мин, затем подают с помощью инертного газа IV дихлорэтановый экстракт от предыдущей загрузки. Экстракцию ведут при комнатной температуре и работающей мешалке в течение 4 ч. По истечении времени с помощью инертного газа дихлорэтановый экстракт сдавливают через друк-фильтр, заправленный серошинельным сукном, в сборник. На вторую экстракцию подают дихлорэтан второго и третьего сливов, из которых алкалоиды извлечены водным раствором серной кислоты в объеме, равном первому слитому дихлорэтановому экстракту. Экстракцию проводят в течение 2 ч. Точно так же проводят 3-ю и 4-ю экстракции. В процессе экстракций ведется контроль за реакцией среды, pH должна быть равной 9—10 (по фенолфталеиновой бумаге). Первое, второе и третье дихлорэтановые извлечения передают на следующую стадию технологического процесса, четвертое дихлорэтановое извлечение используют для первой экстракции свежей порции сырья.
Извлечение алкалоидов из дихлорэтановых экстрактов 5% водным раствором серной кислоты. Первый дихлорэтановый экстракт из сборника с помощью инертного газа передавливают в реактор с мешалкой, делающей 50 об/мин, смотровым стеклом. В него подают 3-е сернокислотное извлечение от обработки III дихлорэтанового экстракта предыдущей загрузки. Включают мешалку и ведут извлечение алкалоидов в течение 10 мин. Затем выключают мешалку и дают реакционной массе расслоиться в течение 30 мин. Во время отстаивания проверяют реакцию среды, pH должна быть 3—4 (синее окрашивание бумажки конго). Отстоявшийся дихлорэтан сливают в сборник, а сернокислотное извлечение сливают в другой сборник. 2-е и 3-е сернокислотные экстракты проводят свежей 5% серной кислотой. Вторую сернокислую вытяжку I дихлорэтанового экстракта объединяют с первым кислотным и передают на следующую стадию технологического процесса. Третью сернокислотную вытяжку от первого дихлорэтанового раствора используют для первого кислотного извлечения второго дихлорэтанового раствора. Обработку второго и третьего дихлорэтановых экстрактов 5% раствором серной кислоты проводят аналогично обработке первого дихлорэтанового экстракта. Для первого сернокислотного извлечения II дихлорэтанового экстракта используют 3-ю сернокислотную вытяжку от обработки I дихлорэтанового экстракта, а для III дихлорэтанового раствора — 3-е сернокислотное извлечение от обработки II дихлорэтанового экстракта.
Все сернокислотные извлечения, кроме 3-го кислотного, от III дихлорэтанового экстракта объединяют и передают на следующую стадию технологического процесса, а отработанный дихлорэтан используют на стадии экстракции алкалоидов из растительного сырья.
Получение суммы алкалоидов. Объединенные сернокислотные извлечения из сборника после отстоя с помощью инертного газа передавливают в реактор с верхним загрузочным люком, якорной мешалкой, делающей 60 об/мнн, нижним спуском и смотровым стеклом для разделения слоев. При работающей мешалке через верхний люк загружают определенное количество измельченной поваренной соли. Перемешивание ведут в течение часа до полного растворения соли. При этом выпадает хлопьевидный осадок гидрохлорида глауцина. В реактор подают определенный объем хлороформа и массу перемешивают в течение 30 мин.
В хлороформ переходят те алкалоиды, хлоргидраты которых растворимы в нем, но преимущественно хлоргидрат глауцина. Всего проводят 3—4 экстракции. Объединенные хлороформный извлечения с помощью инертного газа передавливают в реактор с мешалкой, нижним спуском и смотровым стеклом для разделения слоев. Из мерника в реактор самотеком подают 3% водный раствор едкого натра и массу перемешивают в течение 20 мни. В водный раствор едкого натра переходят фенольные алкалоиды и другие примеси фенольного характера. Хлороформный экстракт возвращают в реактор, где его дважды промывают водой от минеральных примесей. Промытый хлороформ передавливают давлением инертного газа в сборник, затем он поступает в вакуум-циркуляционный аппарат, калорифер которого обогревают текучим паром, где ведут укатку хлороформного экстракта при 100— 150 мм остаточного давления рт. ст. до 1/30 первоначального объема. Кубовый остаток концентрированного раствора алкалоидов в хлороформе передают на следующую стадию технологического процесса.
Получение глауцина-основания. В стеклянную колонну с нижним спуском на сферическое дно укладывают нержавстальную решетку, которую покрывают двумя слоями капроновой сетки, слоем ваты и слоем сухой окиси алюминия 1-й степени активности. В аппарат с мешалкой загружают хлороформ и при работающей мешалке окись алюминия 1-й. степени активности. Приготовленную суспензию сливают в подготовленную колонну, для хроматографии, открывают нижний кран для спуска лишнего растворителя, окись алюминия при этом уплотняется. Когда над окисью алюминия остается зеркало в 2—3 см, в колонну заливают кубовый остаток — концентрированный раствор алкалоидов в хлороформе, который пропускают через слой окиси алюминия и затем элюируют до полного исчезновения алкалоидов в элюате на выходе из колонны. Элюат упаривают на вакуум-циркуляционном аппарате при обогреве калорифера текучим паром и остаточном давлении 100—150 мм рт. ст. до 10—15 л кубового остатка. Кубовый остаток в горячем состоянии вливают в широкогорлую круглодонную колбу с 3 объемами петролейного эфира при энергичном перемешивании петролейного эфира. После 4-часового стояния выпавший осадок глауцина-основания отфильтровывают на стеклянном фильтре с пористой пластинкой № 3. Осадок на фильтре отжимают, промывают петролейным эфиром, снова отжимают, выкладывают в кристаллизатор и высушивают в вакуум- сушилке при температуре 50° и остаточном давлении 50—100 мм рт. ст.
Получение глауцина-гидрохлорида. Глауцин-основание растворяют в метаноле при температуре 50—60 ° (5—6 объемов), фильтруют с помощью инертного газа через друк-фильтр, заправленный бумажным и бязевым фильтрами, фильтрат помещают в стеклянный кристаллизатор с мешалкой и при работающей мешалке вливают тонкой струей концентрированную соляную кислоту до pH 4—5. Мешалку выключают и осторожно наслаивают слой 2—3 см петролейного эфира. Кристаллизатор выдерживают в холодильной камере в течение ночи при температуре 5—8°С. На другой день осадок глауцина гидрохлорида отделяют на стеклянном фильтре с пористой пластинкой, хорошо отжимают и тщательно промывают при перемешивании осадка ацетоном и в заключение промывают этиловым эфиром. Готовый продукт выкладывают в большой стеклянный кристаллизатор. Осадок хорошо взрыхляют и 1—2 ч выветривают в вытяжном шкафу, затем высушивают в вакуум-сушильном шкафу при температуре 50—60° и остаточном давлении 50— 100 мм рт. ст. в течение 8—10 ч. Выход от начала процесса 30%.