Димидин

Препарат димидин представляет собой сумму двух природных ди­ацилкумаринов дигидросамидина (R = —СО—СН2—СН(СНз)—СН₃) и виснадина (R = -СО-СН (СН₃)-СН₂-СН₃).

Димидин — белый или белый со слегка желтоватым оттенком кри­сталлический порошок со слабым специфическим запахом, т. пл. 103— 108° (ГФ, т. X, с. 766); очень легко растворим в дихлорэтане, легко в 95% спирте, практически нерастворим в воде. Конечный продукт дол­жен содержать смесь двух диацилкумаринов не менее 97%; содержание дигидросамидина в препарате должно быть не менее 69,0%.

Димидин обладает спазмолитическими свойствами, расширяет ве­нечные и периферические сосуды. При профилактическом применение уменьшает силу и продолжительность острого нарушения коронарного кровообращения. Препарат мало токсичен.

Форма выпуска — таблетки.

Сырьем для получения препарата димидина служат корни вздутоплодника сибирского — Phlojodicarpus sibiricus (Fisch, ex Spreng.) К. Pol. Содержание суммы дигидросамидина и виснадина в корнях в пересчете на абс. сухое вещество должно быть не менее 3,5%.

Экстракция суммы кумаринов из сырья. Высушенные корни вздуто­плодника сибирского измельчают на мельнице типа КДУ до размера частиц 5—7 мм.

Экстракцию проводят в обычных экстракторах с верхним загрузоч­ным, боковым выгрузочным люками, с мешалкой, ложным днищем, за­правленным фильтрующей тканью — шинельным сукном. Экстрактор Снабжен рубашкой для обогрева. Экстракцию кумаринов проводят дихлорэтаном при комнатной температуре и работающей мешалке. Первую экстракцию проводят в течение 4 ч, две последующие — по од­ному часу.

После экстракции проводят отгонку дихлорэтана от шрота путем обогрева глухим паром.

Выход — 92,45%.

Упарка дихлорэтановых извлечений. Объединенные дихлорэтановые извлечения упаривают до 1/100 от первоначального объема в ва­куум-циркуляционном стеклянном выпарном аппарате. Калорифер ап­парата обогревается текучим паром. Отгонка проводится при остаточ­ном давлении 90—100 мм рт. ст. Кубовый остаток доупаривают на ротационном испарителе при температуре воды бани 70—80° и остаточ­ном давлении 50—100 мм рт. ст. до полного удаления растворителя. В результате доупарки получают экстракт суммы кумаринов, представ­ляющий густую смолообразную массу.

Получение технической суммы кумаринов. К упаренному экстракту прибавляют небольшими порциями метанол (в общей сложности пять объемов по отношению к весу экстракта), растворяют смолообразную массу и затем оставляют в покое стоять в течение 12—16 ч. При стоя­нии выпадает осадок, содержащий вещества неполярного характера. Осадок отфильтровывают через бумажный фильтр, промывают метано­лом. Промывной метанол присоединяют к основному фильтрату. Осадок не утилизируют. Метанольный фильтрат упаривают на ротационном испарителе при температуре воды бани 70—80° и остаточном давлении 50—100 мм рт. ст. до полного удаления метанола (до сиропообразного состояния остатка и прекращения поступления конденсата в приемную колбу-сборник).

Густой остаток из колбы в горячем состоянии выливают и кристал­лизатор, который после охлаждения массы до комнатной температуры помещают на 24 ч в холодильник при температуре 2—4°С. При стоянии в холодильнике сумма кумаринов выпадает в осадок, который отфильт­ровывают на стеклянном фильтре с пористой пластинкой № 2. Осадок на фильтре 2—3 раза промывают небольшими количествами петролейно­го эфира до получения бесцветного фильтрата. Осадок хорошо отжима­ют, переносят в кристаллизатор и сушат в вакуум-сушильном шкафу при 40—50° и остаточном давлении 50—100 мм рт. ст. в течение 2—3 ч. Получают техническую сумму кумаринов с влажностью 0,4% и содер­жанием суммы кумаринов — 72,6%.

Выход от начала процесса с учетом обработки маточников — 51,0%.

Получение технического димидина. Техническую сумму кумаринов переносят в круглодонную колбу с обратным холодильником, прибав­ляют на каждую весовую часть осадка 30 объемов 60% метанола. Колбу помещают на водяную баню с температурой воды 40° и ведут нагревание до растворения осадка, после чего содержание колбы охлаждают до 20—22°. При этой температуре раствор выдерживают в течение 3 ч. Раст­вор фильтруют через складчатый бумажный фильтр. Отделенный на фильтре небольшой осадок, нерастворившийся в 60% метаноле, не используют.

В отфильтрованный раствор суммы кумаринов добавляют двойной объем метанола и двойной объем (по отношению к первоначальному объему раствора суммы кумаринов) подогретой до 40° воды. Раствор охлаждают до 30—32°С. При этом в растворе образуется скоагулированный маслообразный остаток, нерастворимый в водном метаноле и состоящий из стеаринов и углеводородов, который отделяют на ватном тампоне в стеклянной химической воронке. Отделенный осадок не ис­пользуют. Фильтрат помещают в холодильную камеру при температу­ре 5—7°, где раствор выдерживают в течение 18 ч. Выпавший осадок технического димидина отфильтровывают через бумажный фильтр на воронке Бюхнера. Осадок на фильтре тщательно отжимают, перено­сят в кристаллизатор и сушат в вакуум-сушильном шкафу при температуре 50°С и остаточном давлении 50—100 мм рт. ст. в течение 4—6 ч. Получают технический димидин с содержанием влаги 0,34%, суммы кумаринов 85,8% и относительном содержании в сумме дигидросами­дина 65%.

Выход от начала процесса с учетом обработки маточников в пере­счете на димидин — 47%.

Получение конечного продукта. Технический димидин загружают в круглодонную колбу с обратным холодильником и на водяной бане с температурой воды 60° осадок растворяют в пяти объемах этанола. Как только осадок растворится, в колбу осторожно, небольшими порциями вносят активированный уголь марки Б (в количестве 10% от взятого в работу технического димидина). Содержимое колбы осторожно перемешивают, нагревают на водяной бане при 60° и выдерживают при этой температуре 10 мин при перемешивании, после чего раствор фильтру­ют через двойной бумажный фильтр на воронке Бюхнера. Слой угля на фильтре промывают горячим спиртом. Промывной спирт присоединя­ют к основному фильтрату, который упаривают до 1/3 первоначального объема на ротационном испарителе при температуре воды в бане 60° и остаточном давлении 50—100 мм рт. ст. Упаренный раствор в горячем состоянии выливают в кристаллизатор с крышкой, охлаждают до ком­натной температуры ,после чего ставят в холодильную камеру на сут­ки при температуре 2—4°С.

На другой день выпавший осадок димидина отделяют на стеклян­ном фильтре с пористой пластинкой № 3. Осадок на фильтре дважды промывают охлажденным спиртом, хорошо отжимают, переносят в кри­сталлизатор и высушивают в вакуум-сушильном шкафу при темпера­туре 60° и остаточном давлении 50—100 мм рт. ст. в течение 2 ч.

После первой перекристаллизации получают продукт, влаги в нем 0,1%, димидина 95,5%, в котором содержится 67% дигидросамидина.

Затем проводят по описанной выше методике вторую перекристал­лизацию, после которой получают конечный продукт с содержанием димидина 98%, влаги 0,2%. дигидросамидина в димидине 72%; выход от начала процесса в пересчете на димидин — 26,0%.