Ацетилдигитоксин

Ацетилдигитоксин — индивидуальный гликозид, получаемый из ланатозида А (дигиланида А), являющегося отходом производства цел анида. Ацетилдигитоксин, т. пл. 218—227°, [a]d +24,6° (С=1%,метанол) — белый кристаллический порошок. Является продуктом фер­ментативного расщепления ланатозида А. Отличается от ланатозида А отсутствием в сахарной части молекулы глюкозы, а по сравнению с дигитоксином имеет дополнительно остаток уксусной кислоты, обладает биологической активностью, 1 г содержит 1427—1511 КЕД.

По фармакологическим свойствам близок к дигитоксину. По быст­роте действия занимает промежуточное место между дигитоксином и целанидом. Обладает несколько меньшим кумулятивным эффектом, чем дигитоксин. Показания к применению те же, что и для дигитоксина и целанида. Особенно эффективен при наличии тахикардии, тахиаритмии, пароксимальной тахикардии. Рекомендуется для поддерживающей те­рапии после того, как при помощи строфантина или других препаратов наперстянки достигнута компенсация.

Форма выпуска: таблетки по 0,0002 г ацетилдигитоксина и ампулы по 1 мл 0,01 % раствора.

Ферментативное отщепление глюкозы от ланатозида А. Сумму гли­козидов тяжелой фазы от производства целанида хорошо растирают в ступке и суспендируют в дистиллированной воде. В стеклянный 20 л реакционный котелок с нижним спуском и мешалкой, находящийся в термостатированном боксе, в котором поддерживается температура 25—28°, предварительно вливают определенный объем дистиллирован­ной воды. Суспензию смывают со ступки и пестика и вносят раствор B-амилазы в дистиллированной воде. Содержимое котелка при темпе­ратуре 25—28°С перемешивают в течение 48 ч. В процессе ферментации от ланатозида А с помощью фермента B-амилазы отщепляют от сахар­ной части молекулу глюкозы. По истечении времени гидролизат охлаж­дают до комнатной температуры и гликозиды извлекают до полного истощения гидролизата смесью хлороформа и этанола (3 : 1 объемно) 7—9 раз, беря на каждую экстракцию смеси растворителей по 1/10 час­ти от объема гидролизата. Смесь жидких фаз перемешивают 10 мни и дают выдержку для разделения слоев (15—20 мин). Полноту экстрак­ции проверяют реакцией Легаля (в последних хлороформно-спиртовых извлечениях). Водный маточник направляют в могильник, а объединен­ные хлороформно-спиртовые извлечения гликозидов обезвоживают без­водным сульфатом натрия, фильтруют через воронку Бюхнера с бумаж­ным фильтром, осадок сульфата натрия на фильтре промывают сухим хлороформом, который присоединяют к фильтрату. Обезвоженное хло­роформно-спиртовое извлечение упаривают досуха на ротационном ва­куумном испарителе при температуре воды в бане 50° и остаточном давлении 100—150 мм рт. ст.

Получение конечного продукта. Окись алюминия для хроматогра­фии 11 степени активности суспензируют с этанолом и смесью ацетона с формамидом. Затем растворитель от окиси алюминия отгоняют на ротационном вакуум-выпарном аппарате при температуре воды в бане 50° и остаточном давлении 100—150 мм рт. ст. Чуть влажный порошок  из колбы испарителя переносят на нержавстальной противень, который помещают на 1 ч в сушильный шкаф при температуре 40—60°С. На дно колонны помещают нержавстальную сетку, устилают слой 2—3 см ваты и присыпают слой речного белого песка (промытого HCl до нейтральной реакции и высушенного), затем колонну заполняют при закрытом кране бензолом. В бензол всыпают отвешенное количество приготов­ленной окиси алюминия. После того, как осядет слой окиси алюминия, лишний бензол сливают через нижний кран до верхнего уровня сорбента.

Сумму вторичных гликозидов после отгонки хлороформно-спирто­вой смеси растворяют в небольшом количестве смеси хлороформа с метанолом и хорошо смешивают с определенным количеством окиси алюминия. Растворитель отгоняют до состояния влажного порошка. По­следний переносят в фарфоровую чашу и высушивают в сушильном шкафу при 40—50° в течение 10—20 мин. Подготовленную смесь окиси алюминия с суммой вторичных гликозидов, выделенную из гидролиза­та, помещают в колонну на верхний слой сорбента, разравнивают и присыпают белым речным песком слоем в 2—3 см.

Вначале через колонну пропускают бензол, затем смесь бензола с хлороформом в равных соотношениях. Получаемые фракции элюата контролируют в тонком слое сорбента на микропластинках . Фракции, содержащие ацетилдигитоксин, объединяют, промывают небольшим количеством воды, сушат безводным сульфатом натрия, фильтруют и, упаривают досуха на ротационном вакуум-выпарном аппарате при тем­пературе воды в бане 50° и остаточном давлении 100—150 мм рт. ст. Фракции, содержащие ацетилдигитоксин в смеси с другими гликозидами, объединяют, упаривают досуха и полученную сумму гликозидов присоединяют к последующим суммам вторичных гликозидов, посту­пающих для разделения на колоннах с окисью алюминия. Технический ацетилдигитоксин кристаллизуют 1—2 раза из смеси хлороформа и эти­лового эфира.

Выход ацетилдигитоксина от содержания ланатозида А в сумме гликозидов, взятой для работы, составляет 67,7%.

* 48 г талька, 84 мл хлороформа. 12 мл смеси формамид — ацетон (3 : 7) поме­щают в материальную банку на 250 мл с НШ45, энергично взбалтывают в течение 30 мин. В полученную суспензию опускают хорошо вымытые и высушенные стеклян­ные пластинки размером 75X25 мм и быстро их вынимают. Пластинки оставляют на воздухе в течение 3—5 мин, с одной стороны очищают тальк, на другую на стартовую линию наносят капилляром 2—3 капли элюата очередной фракции. Пластинку поме­щают в микрокамеру с системой растворителей: метилэтилкетон-n-ксилол-формамид (5:10:0,25). После продвижения фронта растворителей на 60 мм от линии старта пластинку вынимают из камеры и подсушивают 1—2 мин при 120°. опрыскивают раст­вором трихлоруксусной кислоты с хлорамином «Т» в спирте. Пятна на пластинке про­сматривают в УФ-свете (366 нм). Ацетилдигитоксин флуоресцирует желто- коричне­вым светом.